“解鎖”肝癌轉移新誘因 你了解“乙酰輔酶A”嗎？

　　人民網上海1月18日電 （龔莎）1月17日，華山醫院普外科主任欽倫秀教授團隊的最新研究成果《酰基輔酶A硫脂酶12（ACOT12）依賴性乙酰輔酶A異常通過表觀遺傳性調控癌細胞表皮-間質轉化（EMT）驅動肝癌轉移》在線發表於代謝領域國際著名學術期刊《細胞代謝》（影響因子20.565）上。這一研究揭示了乙酰輔酶A代謝在肝癌轉移中的重要作用。

　　研究表明，代謝酶酰基輔酶A硫脂酶12（ACOT12）的下調與肝癌轉移及肝癌患者更差的預后密切相關。研究顯示，ACOT12是調控肝癌細胞乙酰輔酶A代謝的關鍵酶，ACOT12的下調可引起肝癌細胞乙酰輔酶A水平和組蛋白乙酰化水平的提高，進而通過表觀激活TWIST2（腫瘤上皮間質轉化中的重要轉錄因子）基因的表達，促進肝癌上皮間質轉化（EMT）過程和肝癌的轉移。研究人員還在人肝癌組織及小鼠肝癌原位移植瘤模型中驗証了乙酰輔酶A累積與肝癌轉移的相關性以及ACOT12的表達與乙酰輔酶A水平、組蛋白乙酰化水平和TWIST2基因表達的相關性（見示意圖）。

　　代謝重編程是腫瘤細胞的重要特征之一，在腫瘤細胞適應其生物大分子合成和快速增殖的需求過程中發揮關鍵作用。轉移是腫瘤的另一重要特征，也是腫瘤患者致死的最主要原因。目前，腫瘤轉移特異性、特別是驅動腫瘤轉移的代謝變化還知之甚少，這也是腫瘤代謝領域的研究熱點之一。乙酰輔酶A（Acetyl-CoA）是細胞內的關鍵代謝中間物，它不僅是多種分解代謝反應的產物，也是用於支持細胞生長和增殖的脂質分子生物合成的前體﹔另一方面，作為蛋白乙酰化反應的底物，細胞內乙酰輔酶A的水平與組蛋白乙酰化的動態關聯，在表觀調控中發揮重要作用。已知細胞內乙酰輔酶A水平與許多重要生物學過程如細胞生長、細胞程序性死亡和自噬等密切相關。

　　這項研究結果表明，ACOT12基因的表達水平可作為肝癌轉移的預測指標，並為將乙酰輔酶A代謝關鍵酶ACOT12作為肝癌轉移的干預靶標提供了理論基礎。同時，這項研究結果也提示，代謝物乙酰輔酶A水平的累積很可能是肝癌轉移的驅動性因素。非常有意思的是，在最近一年多時間裡，陸續有多篇研究工作在不同類型的腫瘤（包括乳腺癌，腦膠質瘤和前列腺癌）中報道了乙酰輔酶A可促進腫瘤侵襲轉移的表型。這些研究工作為從代謝角度認識腫瘤轉移提供了新的思路，為腫瘤轉移的預測和干預提示新的代謝指標和靶點。