從格列衛開始 談談治療慢性粒細胞白血病的“神藥”

何紅華

2019年04月23日08:20  來源:人民網-科普中國
 

2001年5月,全球第一個靶向藥物——格列衛獲批上市,標志著慢性粒細胞白血病(以下簡稱慢粒)的治療進入了酪氨酸激酶抑制劑(以下簡稱TKI)時代。格列衛的學名為甲磺酸伊馬替尼,它就是第一代TKI。

在TKI出現之前,慢粒的治療方法主要是干擾素、羥基脲、阿糖胞苷,這些藥物具有抗腫瘤細胞增殖作用、細胞毒作用,使用后可暫時控制白細胞升高、縮小脾臟,但不能延緩疾病的進展。慢粒患者往往很快就會進入加速期、急變期,失去了靶向藥物應用的最佳時機。

在格列衛上市后,TKI成為了慢粒的首選治療藥物。那麼,它是如何發揮功效擊敗慢粒癌細胞(即BCR-ABL陽性細胞)的呢?

慢粒的發病機制是癌細胞9號染色體長臂上的C-ABL原癌基因異位到22號染色體長臂的BCR基因上,形成了一個新的BCR-ABL融合基因。在BCR-ABL融合基因的指導下,癌細胞合成了BCR-ABL融合蛋白,該蛋白具有酪氨酸激酶活性,能刺激癌細胞大量增殖。

ATP又名腺嘌呤核苷三磷酸,是生物體內最直接的能量來源。當ATP結合到癌細胞的BCR-ABL融合蛋白上時,就像給癌細胞喂了一瓶營養液,細胞增殖的開關被打開,癌細胞開始瘋狂地增殖。而TKI的作用機制,就是和ATP賽跑,其進入患者體內后直奔癌細胞而去,佔據BCR-ABL融合蛋白上原本該是ATP的位置,於是,得不到ATP的癌細胞就像得不到灌溉的花朵一樣,逐漸枯萎死亡。

(廣東醫科大學附屬醫院義工“幸福銀行”醫普惠明工作室成員岑恩妮繪)

盡管TKI治療慢粒的效果非常顯著,但一旦患者進入了加速期或急變期,癌細胞的生物學特性會發生變化,可出現其它新的染色體異常,也就是說,就算TKI搶佔了BCR-ABL融合蛋白上ATP的位置,癌細胞也可以通過其它途徑啟動增殖,使TKI的治療效果大打折扣。這也是強調慢粒要早期治療的原因。

目前國內上市的TKI有三種,分別是一代的伊馬替尼、二代的尼洛替尼、達沙替尼。確診慢粒后,血液內科醫生會按照預后積分系統來為患者計算相應的危險度積分,可分為三個等級,即低危、中危、高危,並結合患者的基礎疾病情況為患者選擇使用哪種TKI。高危患者相對生存期較短,可能需要盡早使用二代TKI治療,以獲得更快、更深的分子學反應,從而獲得較好的療效。

需要提醒的是,TKI存在一定的副作用,例如血細胞減少、水腫、頭痛、皮疹、膽紅素升高等,而隨意減量或停藥會誘導癌細胞對TKI產生耐藥。因此,患者出現任何服藥后的不良反應,必須要到醫院就診,在醫生的嚴格評估下方可決定減量或停藥。

使用TKI的患者,除了常規的血常規、肝腎功能等監測外,還需要在開始治療后的3月、6月、12月、18月進行BCR-ABL融合基因及Ph+細胞檢測(即療效監測)。

如果判斷為治療失敗,患者還需要及時進行ABL激酶區基因突變檢測,以決定是否需要調整治療方案。當患者TKI治療失敗,或者存在ABL激酶區T315I基因突變,則需盡快進行異基因造血干細胞移植。

TKI出現以后,慢粒患者的10年總體生存率可達84%,也就是說,每100個慢粒患者裡有84個可以生存10年。不過,這並非說這84個患者隻能活10年,而是科學家隻觀察了10年,今后,這84個患者很可能安全活到老。然而,由於TKI對付的是BCR-ABL融合蛋白,並不能解決慢粒發病的根本原因,即BCR-ABL融合基因,因此,對於該藥的停藥時機,醫學界目前尚無定論,絕大部分患者隻能終生服藥。

期待科學技術繼續進步,使慢粒患者達到真正的“無藥生存”!

廣東醫科大學附屬醫院血液內科副主任醫師何紅華

作者:廣東醫科大學附屬醫院血液內科副主任醫師何紅華

本文由廣東醫科大學附屬醫院副院長王雙苗、副主任醫師林顥、副主任醫師陳欣欣協助進行科學性把關。

學術支持:廣東醫科大學附屬醫院義工“幸福銀行”醫普惠明工作室

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(責編:趙鵬、張希)