嵌合抗原受體細胞療法：“嵌合”，還是“荒誕不經”

2017年，FDA批准第一個嵌合抗原受體細胞療法(CAR-T)正式上市，用於治療復發性或難治性兒童、青少年急性B淋巴細胞白血病，成為腫瘤免疫治療史上的裡程碑事件。

在這樣一個歷史性事件之后，隱藏著一個令人絕望、又獲重生，進而為所有腫瘤患者帶來希望的故事。2012年，6歲的艾米麗·懷特海德（Emily Whitehead），絕望地躺在病床上，注視著死神向自己慢慢走來。然而，就在她生命彌留之際，幸運地成為全球第一位接受試驗性CAR-T療法的兒童患者。生命之門被幸運女神猛然推開，一道耀眼的光芒從死神背后噴涌而出，一切又回歸過往——她血液中的惡性白血病細胞神奇地消失了。

CAR-T療法源於上世紀80年代，腫瘤免疫領域的開拓者之一Rosenberg用過繼T細胞療法（ACT）來治療黑色素瘤，首次証實通過調節人體的免疫系統可抗擊腫瘤細胞。該療法基本原理是，從腫瘤患者體內分離免疫活性細胞，在體外進行功能鑒定和擴增，獲得能特異性識別腫瘤細胞的免疫細胞，再將具有抗腫瘤反應性的細胞回輸到癌症患者體內。過繼T細胞療法（ACT）一派，門下有“三劍客”：腫瘤浸潤淋巴細胞療法（TIL）、T細胞受體（TCR）療法、嵌合抗原受體細胞療法(CAR-T)。

艾米麗的故事感動了每個人，也再次引發人們對腫瘤免疫治療的關注和更加辯証地思考。媒體運用多種喻體，基於過繼T細胞療法（ACT）原理，對CAR-T療法進行了形象和生動地解讀。“GPS說”，將嵌合抗原受體（CAR）比喻為精准導航系統，該療法就是為T細胞裝上了GPS，使他能准確地找到並消滅血液腫瘤細胞。“國家暴力機器說”，將T細胞比喻為警察或軍隊，將腫瘤細胞比喻為嘩變的異己者。通過CAR-T療法能使執法者更精准地找到狡猾的異己者，並消滅之。

作為一位臨床醫生在學習了“教科書式”、“比喻式”、“擬人式”的解讀后，一直有一個疑惑如鯁在喉，不解不快。對“嵌合抗原受體細胞療法”這個概念進行拆分，核心詞匯是“細胞療法”，即我們前面提到的“過繼T細胞療法”，各家媒體的解讀均圍繞此基本原理展開，做了形象生動地解讀。“抗原”、“受體”，上過生物課的同學，都有基本的認識。然而，各種版本均缺乏對“嵌合”的解讀，這恰是CAR-T的核心，是區別同門另兩位劍客的絕藝。

要理解什麼是嵌合抗原受體（CAR），首先要理解人的獲得性免疫是怎麼識別抗原的。人的獲得性免疫由體液免疫和細胞免疫組成。細胞免疫，依靠T細胞表面受體與被檢查細胞的組織相容性復合體（MHC I）受體結合來識別、消滅異常細胞。正常情況下，每個細胞會隨機抽取細胞內的蛋白，將它們分解成10個氨基酸左右的短肽鏈，和MHC I受體結合，並一同呈遞到細胞膜表面，供T細胞審查。癌變時，細胞就會產生非己蛋白，與非己蛋白結合的MHC I受體會被T細胞識別。隨后，T細胞就會發動對癌變細胞的攻擊，予以清除。體液免疫由B細胞主導，當體內發現異己成分時，B細胞表面受體與抗原結合，轉化為漿細胞，產生大量抗體“中和”抗原，或介導細胞免疫由T細胞清除異己。

抗體可以和任何蛋白結合，通過癌細胞表面蛋白的空間結構來識別異己，有強大、高效的識別功能，但是抗體本身對癌細胞沒有殺傷性，需要依靠T細胞介入才能完成清除工作。T細胞雖有強大的殺傷功能，但是需要通過癌變細胞MHC I呈遞的多肽鏈識別。然而，經過自然選擇而存活的癌細胞具備了“欺騙”T細胞功能，能逃避被T細胞識別。如果能把抗體的識別功能與T細胞的殺傷功能結合在一起，豈不完美？但這一想法，太過“荒誕不經”！

CAR-T實現了，通過基因重組技術將特異性抗體和T細胞嵌合了在一起！首先解釋一下白細胞分化抗原（CD）， 指不同譜系的白細胞在正常分化成熟的不同階段及活化過程中，出現或消失的細胞表面標記，它們是細胞膜上的一類蛋白質或糖蛋白。為便於分離和鑒定白細胞，20世紀80年代初以來，應用以單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法，將來自不同實驗室的單克隆抗體所識別的同一分化抗原歸為一個分化群(CD)。CD是位於細胞膜上的一類分化抗原的總稱，CD后面的序號代表一個或一類分化抗原分子。急性B淋巴細胞白血病患者的絕大部分白血病細胞表面表達CD19，而其他體細胞不表達，成為識別該病的特異性抗原。科學家截取CD19抗體的一條單鏈，將其直接“嫁接”在T細胞表面的受體上，這樣T細胞“敵我識別”更加便捷了。以往，需要等待對方掏出証件（MHC I呈遞），再和自己手裡的檔案對比，看是不是“敵人”。這樣，不僅不能掌握識別的主動權，有時敵人還偽造証件，蒙混過關。但是，T細胞嫁接了單鏈抗體（scFv）之后，不用再等對方出示証件，直接用手裡“敵方靶標模板”去核對就行——隻要能被模板套上的就直接消滅。不僅掌握了識別的主動權，還能防止敵人靠偽造証件蒙混過關。不過，我們在努力，癌細胞也在進化。會隱藏“敵方靶標”的白血病細胞已經被選擇出來了，因此奮斗永無止境。

CAR-T，不僅實現了嵌合，還把“荒誕不經”變成了現實：其中的“C”是Chimeric的縮寫，譯為“嵌合”﹔ Chimerical譯為“荒誕不經”，隻要有勇氣，努力擦去“al”，“妄想”便會成為現實。

本文由中國科普作家協會醫學科普專委會主任委員王韜進行科學性把關。

“達醫曉護”供稿